Metotrexato en la artritis reumatoide de actividad moderada a alta
Methotrexate in rheumatoid arthritis with moderate-to-high disease activity
Perla de prescripción: Primera elección en monoterapia, y con fuerza también frente a alternativas mucho más caras. Empezar por vía oral y titular hasta al menos 15 mg semanales en cuatro a seis semanas: quedarse por debajo es la forma más común de concluir que el metotrexato «no funcionó» sin haberlo probado.
⚠️ Alerta inmediata: La pauta es SEMANAL. Confundirla con una diaria es la causa clásica de toxicidad grave. Y no se inicia sin enzimas y función hepática normales.
Pregunta
- Población
- Adultos con artritis reumatoide de actividad moderada a alta, sin DMARD previo
- Intervención
- Metotrexato en monoterapia
- Comparador
- Hidroxicloroquina, sulfasalazina o leflunomida; monoterapia con biológico o con sintético dirigido; doble o triple terapia de csDMARD; metotrexato más inhibidor del TNF
- Desenlaces
- Actividad de la enfermedad, función física, progresión radiográfica, calidad de vida, eventos adversos
Personas adultas con artritis reumatoide, actividad de la enfermedad moderada a alta y sin exposición previa a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. En actividad baja la recomendación cambia y esta guía no la cubre: ahí se empieza por hidroxicloroquina o sulfasalazina.
Posología
- Inicio
- Vía oral. La administración oral se prefiere sobre la subcutánea al iniciar por la facilidad de uso y una biodisponibilidad similar a las dosis de partida habituales.
- Escalado
- Titular hasta al menos 15 mg semanales en cuatro a seis semanas, en vez de quedarse por debajo de esa cifra. La recomendación se refiere solo a la prescripción inicial y no limita el escalado posterior, que a menudo aporta eficacia adicional.
Este fármaco se eligió para Artritis reumatoide con actividad moderada a alta, sin DMARD previo frente a 4 candidatos, comparados en eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Leer el informe de selección.
Posicionamiento terapéutico
Es el DMARD ancla: no solo el primero, sino aquel sobre el que se construye el escalón siguiente. La recomendación europea sitúa el metotrexato con glucocorticoide como tratamiento inicial y reevalúa a los tres a seis meses si la respuesta es insuficiente, estratificando entonces según factores de mal pronóstico.
| Línea | Opciones | Nota |
|---|---|---|
| primera | Metotrexato en monoterapia | Preferido también sobre la doble o triple terapia de csDMARD, de forma condicional: hay evidencia de calidad moderada de mayor mejoría con la combinación, pero la carga de tomar varios fármacos y su coste pesan más. Algunos pacientes eligen la combinación, y el panel de pacientes de la guía así lo manifestó. |
| segunda | Añadir un biológico o un sintético dirigido al metotrexato; Triple terapia con sulfasalazina e hidroxicloroquina | Cuando no se alcanza el objetivo con metotrexato a la dosis máxima tolerada. La guía prefiere el biológico o el sintético dirigido de forma condicional, pese a ensayos que muestran desenlaces equivalentes a largo plazo con la triple terapia y a un coste social mucho menor: pesó que el panel de pacientes priorizara la mejoría rápida. La triple terapia puede preferirse en entornos de menos recursos. |
| tercera | Cambiar a un biológico o sintético dirigido de otra clase | En quien no alcanza el objetivo con el primero, cambiar de clase se prefiere a cambiar dentro de la misma. |
Solo tras al menos seis meses en el objetivo —actividad baja o remisión—; quien lleva menos de seis meses en remisión no debe considerarse para reducción ni retirada. El orden de preferencia es escalonado: mantener todos los DMARD a la dosis actual antes que reducir, reducir antes que retirar de forma gradual, y retirar de forma gradual antes que de forma brusca. Si se retira algo en quien toma metotrexato más un biológico o un sintético dirigido, se retira el metotrexato, porque el otro se añadió justamente por respuesta insuficiente a este.
Lo que sigue es la farmacoterapia de Metotrexato y vale para todas sus indicaciones, no solo para esta. Verla como documento propio.
Antes de la primera dosis
| Prueba | Para qué | Quién |
|---|---|---|
| Enzimas hepáticas y pruebas de función hepática | Es el resultado que decide si se puede empezar. En el hígado graso no alcohólico, el metotrexato queda restringido a quien las tiene normales PMID 34101387 | Especialista |
| Estadificación no invasiva de la fibrosis hepática | Descartar fibrosis avanzada antes de exponer el hígado; conviene valorar además la consulta con gastroenterología o hepatología PMID 34101387 | Especialista |
| Valoración de enfermedad pulmonar preexistente | La enfermedad pulmonar previa es factor de riesgo de neumonitis por metotrexato, y al paciente hay que informarle de ese riesgo aumentado antes de iniciar PMID 34101387 | Especialista |
| Anticuerpo core y antígeno de superficie del virus de la hepatitis B | El estado serológico frente al VHB decide si hace falta profilaxis antiviral al escalar a un biológico, y conocerlo antes evita tener que frenar el escalón cuando toque PMID 34101387 | Especialista |
Cronograma de monitorización
| Fase | Periodo | Pruebas | Frecuencia | Quién |
|---|---|---|---|---|
| Basal · antes de la primera dosis | — | Enzimas hepáticas y pruebas de función hepática; Valoración de enfermedad pulmonar preexistente; Serología del virus de la hepatitis B | — | Especialista PMID 34101387 |
| Mantenimiento | Durante todo el tratamiento | Enzimas hepáticas y pruebas de función hepática | Cada 4 a 8 semanas en el paciente con hígado graso no alcohólico. Para el resto de los pacientes, la guía de 2021 no fija el intervalo: remite explícitamente a sus ediciones de 2008, 2012 y 2015 para el cribado previo y la monitorización analítica de rutina. Ese intervalo general es el hueco declarado más abajo. | Compartida PMID 34101387 |
Si el análisis se tuerce
| Parámetro | Punto de corte | Conducta |
|---|---|---|
| Enzimas hepáticas o pruebas de función hepática, antes de iniciar | Fuera del rango normal | No iniciar metotrexato en el paciente con hígado graso no alcohólico. La recomendación a favor del metotrexato en ese contexto está condicionada a que ambas sean normales PMID 34101387 |
| Fibrosis hepática | Estadio 3 o 4 | No usar metotrexato. La restricción alcanza también a cualquier evidencia de enfermedad hepática, no solo a la fibrosis avanzada PMID 34101387 |
| Nódulos subcutáneos bajo tratamiento | Progresión | Cambiar a un DMARD distinto del metotrexato, sobre la premisa de que este contribuye a la progresión. Con nódulos estables no hay estudios que comparen estrategias y la conducta queda abierta PMID 34101387 |
| Intolerancia a la pauta oral semanal | Efectos adversos que impiden mantenerla | Antes de cambiar de fármaco: repartir la dosis oral en 24 horas, pasar a inyección subcutánea semanal o aumentar el ácido fólico o folínico. Cambiar de DMARD es el último paso, no el primero PMID 34101387 |
Seguridad reproductiva
| Etapa | Compatibilidad | Enunciado |
|---|---|---|
| Gestación | contraindicado | Debe evitarse en el embarazo a cualquier dosis y suspenderse al menos un mes antes de la concepción planificada, cambiando entonces a otro fármaco compatible con el embarazo para no perder el control de la enfermedad materna (GRADE 1A, grado de acuerdo 98 %). En la mujer tratada con dosis bajas (≤25 mg por semana) en el mes previo a la concepción, el suplemento de ácido fólico 5 mg al día se mantiene hasta la semana 12 (GRADE 1B, grado de acuerdo 99,5 %). Ante una concepción no planificada con dosis bajas el riesgo fetal es mínimo: se suspende de inmediato, se continúa el ácido fólico y se valora la derivación precoz a medicina fetal (GRADE 1C, grado de acuerdo 100 %). PMID 36318966 |
| Lactancia | evitar | Aunque solo se excretan cantidades mínimas en la leche, no puede recomendarse durante la lactancia por riesgos teóricos y datos insuficientes sobre desenlaces (GRADE 2C, grado de acuerdo 99 %). El matiz importa: lo que falta es evidencia, no es que exista daño demostrado. PMID 36318966 |
- Mujer: Al menos un mes antes de la concepción planificada, con cambio simultáneo a un fármaco compatible con el embarazo
- Varón: No se exige interrupción: la exposición paterna figura como aceptable en la tabla de compatibilidad de la fuente
Atención compartida
Quién responde de cada acto entre el especialista que indica y el médico que sigue.
- Comprobar enzimas y función hepática antes de la primera dosis
- Estadificar la fibrosis hepática y valorar consulta con gastroenterología o hepatología en el paciente con hígado graso no alcohólico
- Informar del riesgo aumentado de neumonitis al paciente con enfermedad pulmonar preexistente, antes de iniciar
- Comanejar con hepatología al paciente con riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B
- Planificar con la paciente la suspensión un mes antes de cualquier gestación buscada, y el fármaco compatible que la sustituirá
- Repetir enzimas y función hepática según el cronograma
- Reforzar en cada contacto que la pauta es SEMANAL, y verificar que el paciente no la ha convertido en diaria
- Ante intolerancia digestiva, aplicar primero las medidas de rescate —dosis repartida, vía subcutánea, más ácido fólico— antes de plantear el cambio de fármaco
Lo que esta farmacoterapia todavía no cubre
- Interacciones. Ninguna de las fuentes accesibles para esta farmacoterapia enumera las interacciones que cambian la dosis del metotrexato. Escribirlas de memoria sería el fallo que este repositorio existe para impedir, y en este fármaco concreto una interacción omitida o inventada se traduce en mielosupresión. Se buscó en: Guía de tratamiento de la artritis reumatoide de la ACR de 2021, que remite el cribado y la monitorización de rutina a sus ediciones previas, y guía de la BSR de embarazo y lactancia, que no cubre interacciones.
- Estratificación farmacogenética. No se localizó una guía de implementación farmacogenética que fije la dosis de inicio del metotrexato por genotipo, como sí existe para las tiopurinas. Declararlo evita que la ausencia se lea como que el fármaco no tiene variabilidad genética conocida. Se buscó en: Guías de práctica clínica de artritis reumatoide indexadas en PubMed.
Evidencia
| Desenlace | Efecto | Diseño | Certeza | Fuente |
|---|---|---|---|---|
| Actividad de la enfermedad frente a hidroxicloroquina o sulfasalazina crítico | Recomendación fuerte a favor del metotrexato pese a que la certeza de la evidencia era muy baja para la hidroxicloroquina y baja para la sulfasalazina. Lo que sostiene la fuerza no es la certeza sino el volumen de datos que respaldan sus propiedades modificadoras de la enfermedad, y la preocupación por la tolerabilidad a largo plazo de la sulfasalazina. | guía Guía de tratamiento de la artritis reumatoide de la ACR, 2021 | baja imprecisión, riesgo de sesgo | PMID 34101387 |
| Actividad de la enfermedad frente a leflunomida crítico | Eficacia comparable con evidencia de baja certeza. La recomendación a favor del metotrexato es condicional y se apoya en su papel como DMARD ancla de los regímenes de combinación, su mayor flexibilidad de dosificación y su menor coste, no en una diferencia de eficacia. | guía Guía de tratamiento de la artritis reumatoide de la ACR, 2021 | baja imprecisión | PMID 34101387 |
| Actividad de la enfermedad frente a monoterapia con biológico o con sintético dirigido crítico | Aquí la evidencia favorece al comparador y la recomendación no la sigue, y conviene leerlo entero: hay evidencia de baja certeza de superioridad del tocilizumab y de certeza moderada de mayor eficacia de los inhibidores de JAK. Aun así el metotrexato se recomienda con fuerza, por su eficacia y seguridad establecidas como primer DMARD, su bajo coste, y porque aquellos no están aprobados en pacientes sin csDMARD previo. | guía Guía de tratamiento de la artritis reumatoide de la ACR, 2021 | moderada evidencia indirecta | PMID 34101387 |
| Alcanzar el objetivo terapéutico con estrategia de tratamiento por objetivos frente a cuidado habitual importante | Recomendación fuerte pese a evidencia de baja certeza, por la importancia reconocida de monitorizar y ajustar el tratamiento de forma sistemática para minimizar la inflamación y prevenir el daño articular, y también las secuelas a largo plazo como la enfermedad cardiovascular y la osteoporosis. Aplica tanto a optimizar la dosis de metotrexato como a añadir DMARD después. | guía Guía de tratamiento de la artritis reumatoide de la ACR, 2021 | baja riesgo de sesgo, imprecisión | PMID 34101387 |
Balance
- Efectos deseables
- moderado
- Efectos indeseables
- moderado
- Certeza global
- baja
- Valores y preferencias
- Variabilidad documentada, y en dos puntos concretos donde el panel de pacientes de la guía discrepó del de clínicos. Los pacientes prefirieron empezar con csDMARD combinados antes que con metotrexato en monoterapia, porque valoraron más el beneficio adicional. Y prefirieron suspender antes que reducir dosis cuando se alcanza el objetivo, mientras los clínicos preferían reducir. Ninguna de las dos discrepancias es un error de información: son prioridades distintas.
- Equidad
- Favorable. Oral, genérico y el más barato del grupo junto con la hidroxicloroquina. La barrera no es el fármaco sino el laboratorio: exige función hepática antes de empezar y vigilarla después.
- Aceptabilidad
- alta
- Factibilidad
- Alta donde hay acceso a bioquímica hepática. La estrategia por objetivos que la guía recomienda con fuerza añade además la necesidad de medir la actividad de la enfermedad con instrumentos validados, y no solo de ajustar por impresión clínica.
Alternativas
- Sulfasalazina A07EC01
Alternativa de elección ante deseo gestacional o lactancia: es la única del grupo compatible sin maniobra previa. Ver el informe de selección. - Leflunomida L04AA13
Eficacia comparable, pero exige lavado con colestiramina antes de cualquier gestación buscada. - Hidroxicloroquina P01BA02
Mejor tolerada y con perfil de riesgo más favorable, pero reservada a la actividad baja, que no es la población de esta guía.
Conclusión
En el adulto con artritis reumatoide de actividad moderada a alta y sin DMARD previo, el metotrexato en monoterapia es el tratamiento inicial recomendado con fuerza, y lo es pese a que la certeza de la evidencia comparativa es baja y pese a que es el candidato con peor perfil de seguridad de su grupo. Lo que decide no es un ensayo mejor sino su papel de ancla y su coste. Dos detalles de ejecución valen tanto como la elección: la pauta es semanal, y titular hasta al menos 15 mg en cuatro a seis semanas es lo que separa un fracaso real de uno por infradosificación. Cuando el objetivo no se alcanza, la guía prefiere añadir un biológico a la triple terapia, pero reconoce que los desenlaces a largo plazo son equivalentes y el coste social muy distinto: en entornos de menos recursos, esa preferencia se puede invertir sin salirse de la evidencia.
La recomendación europea coincide en el fármaco pero no en el acompañamiento: sitúa el metotrexato con glucocorticoide como tratamiento inicial, mientras la guía de la ACR recomienda de forma condicional iniciar el csDMARD sin glucocorticoide de corta duración, y con fuerza sin glucocorticoide de larga duración. La diferencia no es menor y conviene declararla en vez de promediarla.
Referencias
- 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken); 2021
PMID 34101387 · revisión sistemática - EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis; 2022
PMID 36357155 · articulo