Parte II · FarmacoterapiaB01AF02

Farmacoterapia con apixabán

Alcance

Sirve a cualquier indicación del apixabán como inhibidor directo del factor Xa. Lo que cubre es lo que no cambia con la indicación: qué se comprueba antes de la primera dosis, qué obliga a reevaluar la indicación y la dosis, qué se hace ante la hemorragia, la insuficiencia renal avanzada, la enfermedad hepática y la cirugía, y qué fármacos concomitantes cambian la dosis o desaconsejan la molécula. Una advertencia que la fuente enuncia y que atraviesa todo el apartado: la medición sistemática de las concentraciones plasmáticas de los ACOD no está indicada en la práctica, porque no hay rangos terapéuticos bien establecidos. Este no es un fármaco que se siga por su nivel en sangre, y esa es la diferencia de fondo con la warfarina.

Indicaciones que la usan

Fibrilación auricular no valvular

Antes de la primera dosis

Prueba	Para qué	Quién
Aclaramiento de creatinina	Es uno de los cuatro parámetros con los que se elige la dosis del ACOD, y el que además decide si la molécula es utilizable en la enfermedad renal avanzada PMID 38043043	Compartida
Edad y peso	Junto con la función renal y la medicación concomitante, son los datos con los que se selecciona la dosis. Sin ellos no se puede afirmar que la dosis prescrita sea la basada en evidencia PMID 38043043	Compartida
Función hepática	Hay que evaluarla para juzgar si un ACOD es apropiado en este paciente, y es la que separa las clases de Child-Pugh en las que unos ACOD se prefieren a otros PMID 38043043	Compartida
Revisión de la medicación concomitante, buscando inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 y de la glucoproteína P	Es lo que decide entre la dosis estándar, la dosis reducida y preferir warfarina. Es un cribado de fármacos, no de laboratorio, y por eso se olvida con facilidad PMID 38043043	Compartida
Riesgo de ictus y riesgo hemorrágico, junto con las preferencias del paciente	La elección de la terapia de reducción del riesgo de ictus se guía por el riesgo de ictus del paciente, por el riesgo hemorrágico del tratamiento y por sus preferencias individuales PMID 38043043	Compartida

Cronograma de monitorización

Fase	Periodo	Pruebas	Frecuencia	Quién
Basal · antes de la primera dosis	—	Aclaramiento de creatinina; Función hepática; Edad y peso; Revisión de la medicación concomitante; Riesgo de ictus y riesgo hemorrágico	—	Compartida PMID 38043043
Mantenimiento	Mientras dure la anticoagulación	Riesgo de ictus; Riesgo hemorrágico; Beneficio clínico neto; Adecuación de la dosis	Habitualmente una vez al año, y con más frecuencia cuando cambie la situación clínica: una caída de la función renal o la aparición de nuevos factores de riesgo son los dos ejemplos que da la propia guía. La reevaluación periódica es recomendación de clase 1, porque la fibrilación auricular es una condición de por vida y el riesgo, la elegibilidad y las preferencias del paciente cambian con el tiempo: la decisión de prevención del ictus se reevalúa, no se hereda.	Compartida PMID 38043043

Si el análisis se tuerce

Parámetro	Punto de corte	Conducta
Hemorragia durante el tratamiento	`Hemorragia con riesgo vital`	Revertir con andexanet alfa o con concentrado de complejo protrombínico de 4 factores, como recomendación de clase 1. El nivel de evidencia B-NR corresponde precisamente a los datos de apixabán y rivaroxabán. En el ensayo ANNEXA-4, la actividad anti-factor Xa cayó una mediana del 89 % tras el bolo y la hemostasia se juzgó excelente o buena en 37 de 47 pacientes (79 %, IC95 % 64-89); hubo eventos trombóticos en 12 de 67 pacientes (18 %) a los 30 días, que es el precio de la reversión y no un efecto marginal. PMID 38043043
Hemorragia digestiva mayor ya controlada	`Tras corregir las causas reversibles de la hemorragia`	Reanudar la anticoagulación oral puede ser razonable (clase 2b), después de reevaluar su beneficio y su riesgo a largo plazo con un abordaje de equipo multidisciplinar y en decisión compartida con el paciente. La decisión de no reanudar es tan explícita como la de reanudar: lo que no cabe es que la suspensión quede por omisión. PMID 38043043
Aclaramiento de creatinina	`Menor de 15 mL/min, o paciente en diálisis`	Puede ser razonable (clase 2b) prescribir warfarina con INR 2,0-3,0 o una dosis de apixabán basada en evidencia. Los ensayos pivotales excluyeron el aclaramiento menor de 25 mL/min; la etiqueta de la FDA se extendió después a la insuficiencia renal terminal, y un estudio farmacocinético encontró que con 2,5 mg cada 12 horas las concentraciones se aproximan a las de 5 mg cada 12 horas con función renal normal, lo que sitúa 2,5 mg como la dosis apropiada en esos pacientes. Un análisis observacional halló más tromboembolia y más hemorragia mortal o intracraneal con 5 mg cada 12 horas frente a no anticoagular, y no con 2,5 mg cada 12 horas. PMID 38043043
Enfermedad hepática, clasificada por Child-Pugh	`Child-Pugh A o B`	En el paciente con riesgo elevado de tromboembolia sistémica y enfermedad hepática leve o moderada, es razonable prescribir un ACOD antes que warfarina (clase 2a): cualquiera de ellos en Child-Pugh A, y apixabán, dabigatrán o edoxabán en Child-Pugh B. El apoyo farmacocinético es directo: el AUC del apixabán no aumentó de forma significativa tras una dosis única de 5 mg en sujetos con enfermedad hepática leve o moderada frente a sujetos sanos. La guía no extiende esta conducta a Child-Pugh C. PMID 38043043
Procedimiento invasivo o cirugía que no puede realizarse con anticoagulación ininterrumpida	`Indicación de interrumpir el ACOD`	El momento de la interrupción se guía por el fármaco concreto, por la función renal y por el riesgo hemorrágico del procedimiento (clase 1). La reanudación al día siguiente en la cirugía de bajo riesgo hemorrágico, y entre la tarde del segundo día y la del tercero en la de alto riesgo, es razonable (clase 2a) siempre que se haya logrado la hemostasia y no se anticipe más sangrado. No se administra terapia puente con heparina de bajo peso molecular. Las cifras de días de interrupción por fármaco, función renal y riesgo del procedimiento viven en una tabla que el cuerpo del artículo no reproduce; lo que sí razona el texto es que un nivel menor de 30 ng/mL se alcanza en dos tercios de los pacientes entre 24 y 48 horas después de la última toma, con resultados similares observados para el apixabán. PMID 38043043
Dosis prescrita frente a la dosis basada en evidencia	`Cualquier dosis de ACOD no basada en evidencia`	Evitarla: es una recomendación de clase 3 por daño. La desviación es frecuente y perjudica en las dos direcciones. Un metaanálisis de estudios de cohortes encontró que las dosis inapropiadamente bajas se asocian a más ictus o embolia sistémica (OR 1,21; IC95 % 1,02-1,43; p = 0,03) sin diferencias en hemorragia, y otro halló que las dosis inapropiadamente altas se asocian a más ictus isquémico o embolia sistémica (HR 1,26; IC95 % 1,11-1,43; p = 0,003) y a más hemorragia mayor (HR 1,30; IC95 % 1,04-1,62; p = 0,025). Reducir la dosis «por prudencia» no es una medida de seguridad. PMID 38043043

Interacciones que cambian la conducta

Con	Gravedad	Efecto	Conducta
Ketoconazol, itraconazol o ritonavir, como inhibidores potentes de CYP3A4 y de la glucoproteína P	mayor	Aumentan de forma significativa la concentración plasmática del ACOD y con ella el riesgo hemorrágico. La coadministración de ketoconazol elevó un 99 % el nivel plasmático de apixabán en sujetos sanos.	Al iniciar cualquiera de ellos en quien toma apixabán 5 mg cada 12 horas, ajustar la dosis a 2,5 mg cada 12 horas. PMID 38043043
Rifampicina, fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina o hierba de San Juan, como inductores potentes de CYP3A4 y de la glucoproteína P	mayor	Bajan la concentración plasmática del ACOD y aumentan el riesgo de ictus o embolia sistémica. Es la dirección peligrosa que no da síntomas de aviso: el fármaco se sigue tomando y ha dejado de proteger.	La warfarina sigue siendo el agente preferido en el paciente que recibe inductores de CYP3A4 o de la glucoproteína P. PMID 38043043
Antiepilépticos inductores enzimáticos	mayor	La probabilidad de tener niveles de ACOD por debajo del rango de referencia fue significativamente mayor en los pacientes que recibían antiepilépticos. Un estudio de cohortes sobre reclamaciones asoció el uso de antiepilépticos inductores del citocromo a un aumento del 86 % de los eventos tromboembólicos e isquémicos en pacientes con ACOD, y una cohorte prospectiva multicéntrica corroboró una tasa de ictus, accidente isquémico transitorio o embolia sistémica del 5,7 % por paciente-año con la combinación.	Optimizar el manejo de la interacción es recomendación de clase 1; ante un inductor enzimático, la warfarina es el agente preferido. PMID 38043043

Seguridad reproductiva

Etapa	Compatibilidad	Enunciado
Gestación	contraindicado	Los ACOD están contraindicados durante el embarazo por la falta de datos que respalden su seguridad y su eficacia en esta población. El matiz importa y la propia guía lo hace explícito: no se recomienda su uso «ante la falta de evidencia sobre la seguridad», que no es lo mismo que un daño demostrado. En la paciente embarazada con riesgo elevado de ictus, las recomendaciones de anticoagulación se extrapolan de la experiencia en valvulopatía, y toda la decisión se toma de forma compartida reconociendo que ninguna estrategia es completamente segura para la madre y para el feto. PMID 38043043
Lactancia	contraindicado	Los ACOD están contraindicados durante la lactancia por la misma razón que en el embarazo: ausencia de datos que respalden su seguridad y su eficacia. PMID 38043043

Atención compartida

Quién responde de cada acto entre el especialista que indica y el médico que sigue.

Corresponde al especialista

Fijar la indicación de anticoagulación y la dosis a partir del riesgo de ictus, del riesgo hemorrágico, de la función renal y hepática, de la edad, del peso y de la medicación concomitante
Planificar la interrupción periprocedimiento según el fármaco, la función renal y el riesgo hemorrágico del procedimiento, incorporando siempre la opinión de quien realiza el procedimiento, y no indicar terapia puente con heparina de bajo peso molecular
Decidir con un equipo multidisciplinar, y en decisión compartida con el paciente, si se reanuda la anticoagulación tras una hemorragia digestiva mayor

Corresponde al médico de seguimiento

Reevaluar una vez al año —y antes si cae la función renal o aparecen nuevos factores de riesgo— la necesidad y la elección de la terapia, el riesgo de ictus, el riesgo hemorrágico, el beneficio clínico neto y la adecuación de la dosis
Revisar la medicación en cada nueva prescripción buscando inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 y de la glucoproteína P, que es donde la dosis correcta deja de serlo sin que nadie lo note
Reforzar la adherencia: la comodidad de no medir el INR es también la razón por la que una toma omitida pasa inadvertida, y la medición sistemática de niveles plasmáticos no está indicada para detectarla

Suspensión inmediata si

Hemorragia con riesgo vital: suspender y revertir con andexanet alfa o con concentrado de complejo protrombínico de 4 factores, sin esperar a la valoración del especialista.

PMID 38043043

Lo que esta farmacoterapia todavía no cubre

Huecos declarados

Estratificación farmacogenética. No se localizó fuente que establezca una dosificación del apixabán guiada por genotipo. La guía accesible dosifica por edad, función renal, peso y medicación concomitante, y no por variantes genéticas; tampoco hay una guía CPIC de apixabán equivalente a la de TPMT y NUDT15 para las tiopurinas. La ausencia de este apartado describe el estado del conocimiento, no una búsqueda incompleta. Se buscó en: Guía ACC/AHA/ACCP/HRS de fibrilación auricular de 2023 y ensayo pivotal ARISTOTLE.